El AG reduce la proporción de nuevas lesiones que evolucionan a "agujeros negros"
En un interesante artículo publicado por M. Filippi y colaboradores en Neurology se evaluó si este inmunomodulador utilizado para el tratamiento de formas remitentes-recidivantes de esclerosis múltiple modifica la severidad del daño tisular valorando para ello un total de 1722 nuevas lesiones de 239 pacientes con EM que participaron en un ensayo controlado con placebo en el cual se realizó mensualmente una monitorización por resonancia magnética (RM).
El porcentaje de nuevas lesiones que evolucionaron a “agujeros negros” (áreas que se visualizan en RM como lesiones hipointensas en T1 y que traducen una severa destrucción tanto de la mielina como del axón) fue más bajo en pacientes tratados con AG que en los que recibieron placebo (producto inactivo) tal y como se comprobó en las RM de los meses 7º (18.9 frente a 26.3%; p=0.04) y 8º (15.6 frente a 31.4%; p=0.02).
Esta capacidad para prevenir la formación de “agujeros negros” probablemente influye en el conocido efecto de este fármaco para disminuir la acumulación de discapacidad en pacientes con EM. Su actuación sobre los procesos inflamatorios puede ser ejercida disminuyendo la cantidad de enzimas proteolíticas, citocinas, productos oxidativos y radicales libres producidos por células activadas inmunes y gliales, lo que lleva a una reducción de la presión extracelular en axones causada por el edema inflamatorio, así como reduciendo la probabilidad de degeneración walleriana (desintegración del segmento distal del axón lesionado).
Avances en la investigación básica y clínica destacados en la reunión de la Academia Americana de Neurología (Honolulu, 29 Marzo-5 Abril de 2003)
Los investigadores aportaron prometedores resultados de algunos estudios reducidos y en fase temprana que probaban la seguridad y los posibles beneficios en varios tratamientos experimentales.
Nuevas drogas con potencial para modificar la evolución de la enfermedad
Un pequeño estudio piloto encontró que el hipolipemiante de la familia de las estatinas simvastatina redujo con seguridad el número de nuevas lesiones detectadas en RM en 30 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. El Dr. Timoty Walmer (del Barrow Neurological Institute, Phoenix) y sus colaboradores informaron que el análisis de las respuestas inmunes sugiere una acción antiinflamatoria. Actualmente están en fase de planeamiento estudios más amplios y bien controlados que serán necesarios para determinar si las estatinas son seguras y efectivas contra la esclerosis múltiple.
El Campath-1H (alemtuzumab) es un potente anticuerpo monoclonal creado en laboratorio que ha sido empleado en el tratamiento de tumores y otras enfermedades y que actúa regulando la respuesta inmune mediada por linfocitos T. El Dr. Alastair Compston (Cambridge University, United Kingdom) presentó la experiencia de sus colaboradores en el tratamiento de pacientes con EM remitente-recidivante y secundaria progresiva con Campath a lo largo de 10 años. En un principio el equipo se centró en etapas tardías de pacientes con EM secundaria-progresiva y encontraron que mientras una única infusión podría suprimir la actividad inmune, no se alteraba la progresión de la enfermedad. Su experiencia hasta la fecha en el tratamiento de individuos con enfermedad remitente-recidivante agresiva ha sido más positiva, no solo reduciendo o parando las recaídas y la progresión de la enfermedad, sino en algunos casos, incluso mejorando la discapacidad medida en la escala EDSS. Desafortunadamente, muchos de estos pacientes desarrollaron un agudo recrudecimiento de los síntomas de EM que hubo de ser tratado con esteroides, y un tercio de los pacientes tratados con una dosis única de Campath desarrollaron enfermedad de Graves (una afección tiroidea importante, pero tratable). El Dr. Compston informó que el grupo está ahora centrado en individuos con pocos años desde el debut de la enfermedad, cuando la inflamación parece ser el más activo componente de la enfermedad subyacente. Un estudio internacional a gran escala probando Campath-1H en combinación con Rebif se está actualmente intentando llevar a cabo.
El Dr. L.M.Metz (de la Universidad de Calgary, en Canadá) y colaboradores aportaron resultados de un pequeño estudio de seguridad de nueve meses con minociclina (un antibiótico oral de la familia de las tetraciclinas) en 10 individuos con EM remitente-recidivante que no estaban tomando ninguna terapia probada. El fármaco fue bien tolerado y mostró efectos beneficiosos en resonancia magnética. El grupo está analizando aún otros datos, entre ellos estudios inmunológicos.
Dos equipos divulgaron resultados preliminares de pequeños estudios probando Zenapax (daclizumab), se trata de otro anticuerpo monoclonal creado en laboratorio que bloquea la actividad de un activador inmune clave en EM. El Dr. John W. Rose (de la Universidad de UTA, Salt Lake City) presentó resultados de infusiones intravenosas mensuales de daclizumab en 11 pacientes con EM remitente-recidivante y secundaria-progresiva, solo o en combinación con interferon beta. El Dr. Rose indicó que la discapacidad de sus pacientes se estabilizó o mejoró, y unos pocos estudios hasta entonces con RM habían mostrado que no se habían producido nuevas lesiones en cerebro. La Dra. B. Bielekova (National Institute of Health, Bethesda) mostró sus hallazgos en 10 participantes en un ensayo clínico con Zenapax en combinación con interferon beta. Si bien los resultados completos estaban aún siendo analizados, se encontró que Zenapax redujo la actividad lesional encontrada en RM en pacientes con EM remitente-recidivante y secundaria-progresiva en cerca del 70% sin suprimir profundamente las respuestas inmunitarias celulares. Un ensayo clínico a gran escala de este fármaco está en curso.
Nuevas tentativas de tratamiento sintomático
El Dr. Andrew D. Goodman (Universidad de Rochester, NY) y colaboradores aportaron los resultados de un pequeño estudio controlado con placebo de fampridina (4-aminopiridina) oral en una fórmula de liberación retardada. Este fármaco, es un bloqueador de canal de potasio que se ha mostrado como prometedor para mejorar la conducción nerviosa, y así, algunos síntomas de la esclerosis múltiple, pero en el que se ha encontrado una tendencia a causar convulsiones. Este estudio reclutó 36 pacientes que recibieron dosis gradualmente más altas de fampridina, y se encontró que mientras las dosis más altas no fueron bien toleradas, las dosis bajas tendían a mostrar mejoría en la velocidad de la marcha y la fuerza en piernas, pero no se vio beneficio para la fatiga. Los efectos adversos incluyeron vértigo, insomnio, entumecimiento/hormigueos, y con dosis altas, dos participantes tuvieron convulsiones. Un estudio más amplio, que es necesario para determinar mejor la seguridad y eficacia de este fármaco, está actualmente en curso.
En la EM ocurren a menudo alteraciones cognitivas, fundamentalmente problemas con el aprendizaje, la memoria y la velocidad en el procesamiento de la información. Un estudio con Aricept (donepezilo) – un fármaco que se utiliza para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer – controlado con placebo, con 69 pacientes con EM que presentaban ligero a moderado deterioro cognitivo fue llevado a cabo por el Dr. Lauren B. Krupp (State University of N. York, Stony Brook) y colaboradores, mostrando una modesta mejoría de la función mnésica. Los participantes tomaron el tratamiento durante 24 semanas, con valoraciones neurológicas, clínicas y de seguridad realizadas en las semanas 4, 14 y 24. Se valoró la capacidad para recordar palabras que fueron aprendidas en el Selective Reminding Test (SRT), teniendo en cuenta tanto las puntuaciones obtenidas en el mismo, como las impresiones de los médicos y los pacientes sobre como había cambiado su función cognitiva en ese periodo. Se encontró que los pacientes que tomaron Aricept mejoraron su puntuación en el SRT en aproximadamente 5 frente a aproximadamente 1 en los que estuvieron tomando placebo. La impresión favorable a mejoría cognitiva también fue positiva en pacientes que tomaron donepezilo tanto en la estimación de médicos (54.3% frente a 29.4%) como en la de pacientes (65.7% frente a 32.4%). No se examinó en el estudio el grado en que la mejoría en la memoria pudo haber tenido un impacto en las actividades de la vida diaria.
Terapias complementarias
Un estudio conducido por el Dr. Barry Oken y colaboradores (de la Universidad de Ciencias de la Salud de Portland) comparó en 50 pacientes con diferentes formas de EM dos grupos, uno que siguió un programa de yoga adaptado o ejercicio estacionario (bicicleta estática y ejercicio en casa) frente a otro grupo control que no realizaron dichos ejercicios. El estudio encontró mejoría significativa en la fatiga de los individuos en el programa de ejercicio sobre los del grupo control; no se encontró impacto en la función cognitiva en estos pacientes.
Acerca del autotrasplante de médula ósea
Esta terapia agresiva consiste en regenerar el sistema inmune de los pacientes mediante células madre del propio individuo. Varios estudios están en curso con la esperanza de resolver temas como cual es el protocolo más seguro y cual es el procedimiento que permite obtener el mejor beneficio posible de este tratamiento, que en la actualidad es costoso y de riesgo elevado.
El Dr. Mark Freedman (de la Universidad de Ottawa, en Canadá) y otros implicados en un grupo de estudio canadiense sobre los trasplantes de médula ósea, está llevando a cabo un ensayo con 32 pacientes que presentan formas tempranas agresivas de EM. Este grupo utiliza quimioterapia para destruir las células del sistema inmune antes del trasplante. Los resultados de los primeros 6 sugieren que la mayor parte experimentaron estabilización clínica o mejoría de sus síntomas, y las RM de los tres primeros participantes que han sido seguidos durante un año también indican estabilización de la enfermedad.
En contra de lo previo, el Dr. J. Samijn y cols. (Academisch Ziekenhuis Rotterdam, Holanda), que utilizaron quimioterapia más irradiación corporal total para destruir las células del sistema inmune previamente al trasplante, encontraron que de 8 pacientes que habían seguido tras un año, dos habían mejorado en sus puntuaciones de discapacidad, uno permanecía estable, y cinco habían experimentado progresión de la enfermedad.
De modo parecido, el Dr. Richard Burt (Northwestern University, Chicago) y colaboradores presentaron datos de 28 pacientes, la mayoría de los cuales tenían EM secundaria progresiva que estaba empeorando. Ellos también usaron quimioterapia e irradiación corporal total previa al trasplante. Encontraron que aquellos con discapacidad medida en la escala EDSS menor a 6 tendían a estabilizarse, mientras que los que tenían mayores índices de discapacidad tendían a continuar su progresión tras el trasplante. También se puso de manifiesto que el uso de radiación para destruir las células del sistema inmune puede estar causando un daño al tejido cerebral que puede ser perjudicial para los resultados a largo plazo.
Estudios en formas Primarias Progresivas
Se aportaron datos de varios estudios que han intentado acercarse a entender y tratar estas formas de EM en las cuales ocurre un empeoramiento clínico desde el inicio sin recaídas-remisiones al principio de las mismas.
Un estudio preliminar con Novantrone (mitoxantrone) – un potente quimioterápico que se utiliza para frenar el avance de la EM que empeora rápidamente – en abierto, con seguimiento a dos años en 64 pacientes con EM primaria progresiva, sugiere que la administración mensual intravenosa puede enlentecer la progresión especialmente en personas con discapacidad moderada (EDSS menor o igual a 5). Dado que no fue un estudio controlado, no pueden extraerse conclusiones definitivas, pero los datos alientan a realizar un estudio controlado a gran escala.
Otro estudio reducido del Dr. X. Montalbán y colaboradores (Hospital Valle de Hebrón, Barcelona) probó la seguridad y signos tempranos de beneficio de Betaferon (interferon beta-1b) en 73 pacientes con formas progresivas de EM, incluyendo pacientes con EM primaria progresiva, sobre dos años. Aunque no se encontraron signos de enlentecimiento de la progresión medida en la EDSS en estos pacientes, sí se sugirió que tuviera beneficios clínicos usando como instrumento de valoración el MS Functional Composite, y diferencias beneficiosas también fueron encontradas en las lesiones detectadas en RM.
La Dra. Helene Zephir (INSERM, Lille, Francia) y colaboradores intentaron determinar si es posible identificar características clínicas que puedan predecir si un individuo con EM progresiva podría responder favorablemente a inmunosupresión con ciclofosfamida. Para ello recogieron resultados de la experiencia en el pasado con 490 pacientes con EM primaria progresiva y secundaria-progresiva que fueron tratados mensualmente con ciclofosfamida durante al menos un año. No se pudo identificar ningún predictor clínico de la respuesta al tratamiento, pero encontraron que en muchos el fármaco parecía estabilizar el curso de la enfermedad y que aquellos que no mostraron respuesta tras 6 meses era poco probable que respondiesen tras un año.
Miguel Angel Gamero García. Neurólogo.
Unidad de Esclerosis Múltiple.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
