NUEVOS FÁRMACOS CON ELEVADA POTENCIA AUMENTAN LA ESPERANZA DE UN MEJOR CONTROL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
NATALIZUMAB (TYSABRI)
Tras un receso para su introducción como nuevo arsenal terapéutico para la enfermedad, debido a motivos de seguridad que obligan a llevar a cabo más estrictos controles, ya vamos a disponer por fin de un fármaco que se diferencia sustancialmente de los que hoy en dia se pueden prescribir, y que ha mostrado claros beneficios en el tratamiento de la enfermedad, debiendo ser comprobado ahora como en todo fármaco de nueva introducción si el ratio riesgo/beneficio se mantiene a más largo plazo.
En la Esclerosis Múltiple, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular.
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (producido mediante tecnología de ADN recombinante) contra las integrinas alfa 4, que juegan un papel fundamental en la adhesión y migración de los linfocitos T inmunocompetentes mediante su interacción con las moléculas de adhesión selectiva del endotelio. Está por tanto diseñado para bloquear la adhesión celular a las paredes de los vasos sanguíneos y la posterior migración de leucocitos hacia los tejidos.
Las integrinas constituyen una clase de moléculas de adhesión y de señalización multifuncionales que cada vez reciben más atención como dianas de acción terapéutica para el tratamiento de trastornos inmunomediados e inflamatorios, entre los que figuran la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, el asma y otras.
Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa-4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados.
A finales de 2004 se le concedió su aprobación, basada en datos a un año obtenidos en dos estudios de dos años de duración en fase III, el estudio AFFIRM con monoterapia y el estudio SENTINEL, en el que el fármaco se utilizó asociado a interferon beta 1-a intramuscular. En el primer ensayo (el ensayo AFFIRM) se aleatorizaron 2:1 a los pacientes para recibir tratamiento con natalizumab (n = 627) o placebo (n = 315). En el segundo estudio (el ensayo SENTINEL) los pacientes habían experimentado al menos una recidiva, a pesar del tratamiento con interferón beta-1a (Avonex). Se aleatorizaron a los pacientes para recibir tratamiento con natalizumab (n = 589) o placebo (n = 582), además de inyecciones intramusculares de interferón beta-1a.
En el primer estudio, los pacientes que recibieron natalizumab tuvieron una tasa de recidiva de 0,25 recidivas por paciente y año, comparado con la tasa de 0,74 en el grupo placebo (reducción relativa del 66% de recidivas). En el segundo estudio, los pacientes que recibieron natalizumab tuvieron una tasa de recidiva de 0,36 recidivas por paciente y año, comparado con la tasa de 0,78 en el grupo placebo (reducción relativa del 54% de recidivas). La Agencia Americana del Medicamento (FDA) llegó a la conclusión de que el natalizumab era superior a todos los tratamientos disponibles para la esclerosis múltiple recidivante (tres tipos de interferón beta y acetato de glatiramero).
Sin embargo, meses después del lanzamiento, que había suscitado una recepción entusiasta por parte de neurólogos y pacientes con esclerosis múltiple, los responsables del producto suspendieron voluntariamente su comercialización, basándose en los casos comunicados de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (una enfermedad desmielinizante poco frecuente y muchas veces mortal que afecta al sistema nervioso central) en dos pacientes con Esclerosis Múltiple y uno con Enfermedad de Crohn.
En los ensayos clínicos aproximadamente 3.000 pacientes recibieron tratamiento con natalizumab, la mayoría con esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. La FDA dispuso de los datos de seguridad de 1.617 pacientes tratados de esclerosis múltiple en estudios controlados y no controlados. El tiempo de exposición medio al fármaco fue de 20 meses. Los efectos adversos más frecuentemente asociados al uso de natalizumab fueron: cefalea, fatiga, infecciones del tracto urinario y respiratorio, artralgias y malestar abdominal.
En Abril de 2007, se comunicó que Tysabri había sido prescrito ya a más de 12.000 pacientes, principalmente en Estados Unidos. Tambien se han notificado estudios de eficacia sostenida del tratamiento en pacientes que llevan ya casi 3 años con el mismo (son los que iniciaron natalizumab en ensayos clínicos).
En marzo de 2006, después de una exhaustiva revisión de los datos presentados, el Comité Asesor sobre Fármacos de Acción en el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA votó por unanimidad recomendar la reintroducción de natalizumab como tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente. Los nuevos datos revelaban que sólo los pacientes tratados con natalizumab asociado a interferón β-1a intramuscular desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva. Por este motivo, el comité asesor recomendó también que el fármaco, no se utilice asociado a otros tratamientos disponibles para la esclerosis múltiple (interferones, copaxone, mitoxantrona). En el Reino Unido el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) también evaluó en 2006 el natalizumab para su uso en la esclerosis múltiple.
Actualmente Tysabri ya está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para los pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta, o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida. Los pacientes podrán pasar directamente de interferón beta o de acetato de glatiramero (Copaxone) a natalizumab. Su administración es mediante perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas.
Se han desarrollado programas de observación para un estricto control de efectos adversos notificados. Se deberán realizar a intervalos regulares monitorizaciones, con especial atención al desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Con la experiencia ya acumulada a casi tres años, y sin haberse detectado nuevos casos de esta entidad, se trata de una nueva esperanza para casos con evolución agresiva o elevado número de brotes pese a estar con tratamiento inmunomodulador.
FTY-720 (FINGOLIMOD)
Fingolimod es el más prometedor de los 5 agentes orales frente a la esclerosis múltiple que se encuentran actualmente en las últimas etapas de desarrollo. Su mecanismo de acción es novedoso, y representa por tanto una nueva vía para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple. Este fármaco ha demostrado ya en ensayos clínicos efectos beneficiosos sostenidos durante dos años en pacientes con EM remitente-recidivante.
El FTY720 se une al receptor tipo 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P1) en los linfocitos circulantes y atrapa reversiblemente a una proporción de ellos en los ganglios linfáticos. Como consecuencia, el FTY720 disminuye el número de los linfocitos T activados que circulan a la sangre y al sistema nervioso central (SNC), lo que reduce la neuroinflamación y el daño de la mielina en el cerebro y en la médula espinal. Durante el tratamiento con FTY720, muchos componentes de la función normal de los linfocitos no se afectan y se pueden activar como parte de la respuesta inmunitaria en los ganglios linfáticos y en otros tejidos.
Además de sus efectos antiinflamatorios, datos preclínicos aportados recientemente sugieren que FTY720 puede reducir la neurodegeneración y aumentar la reparación del sistema nervioso central afectado por la EM por medio de otros mecanismos de acción diferentes a la acción antimigratoria sobre los linfocitos.
Las terapias de primera línea convencionales para la EM ofrecen una reducción promedio de las tasas de recidiva del 30-35% en estudios de dos años de duración. Estos medicamentos requieren inyecciones frecuentes, desde diarias hasta semanales, y con frecuencia se asocian con reacciones cutáneas en el lugar de la inyección.
Los resultados de Fase II, recientemente publicados en el New England Journal of Medicine, mostraron que FTY reduce comparado con placebo en algo más de un 50% los brotes (también el tiempo que transcurrió hasta el primer brote fué significativamente más prolongado). Hasta un 77% de los pacientes que tomaron FTY720 una vez al día se mantuvo sin recurrencias durante dos años. También comparado frente a placebo se observó una reducción de aproximadamente un 80% en la actividad inflamatoria cerebral medida por resonancia magnética. Tras 6 meses, los pacientes que estaban con placebo pasaron a ser tambien tratados con FTY, y experimentaron entonces también los beneficios que tenían los que ya estaban con fingolimod de forma mantenida.
Los efectos adversos más frecuentemente encontrados fueron nasofaringitis, cefalea, disnea, diarrea y nauseas. FTY está asociado también al inicio del tratamiento con reducción de la frecuencia cardiaca y del flujo espiratorio. También fueron observadas elevaciones asintomáticas de una transaminasa hepática y en la presión sanguínea. En general su perfil de tolerancia y seguridad fué bastante bueno.
Independiemtemente, nuevos datos clínicos presentados encontraron también que la proporción de pacientes con depresión fué significativamente más baja en pacientes en tratamiento con FTY frente a los que estuvieron con placebo. Esto es un dato muy importante, ya que la depresión es una condición comórbida común en pacientes con Esclerosis Múltiple, y su presencia puede reducir la adherencia al tratamiento.
Los positivos resultados de Fase II apoyaban la evaluación de FTY a través de un programa a gran escala de estudios internacionales de Fase III en la EM recurrente-remitente, que han comenzado recientemente, y esperan contar con más de 3000 pacientes. En ellos colaboramos varios centros en España. Se espera que se pueda disponer de este fármaco en 2009, y de confirmarse en los Fase III los datos de eficacia y tolerabilidad tiene potencial para ser el fármaco más utilizado en los próximos años para el tratamiento de la enfermedad.
Afortunadamente, van apareciendo nuevas terapias que según vienen demostrando los estudios consiguen un mayor grado de control de la enfermedad que las terapias aprobadas en la actualidad.
Dr. Miguel Angel Gamero García
Unidad de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Asociación NEUROINVEST.
