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Infección y EM
13 noviembre, 2007
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El complejo vínculo entre infección y EM

Podría ser muy simple si la esclerosis múltiple (EM) fuera causada por un agente infeccioso (por ejemplo una bacteria), ya que de este modo con tratamiento antibiotico podría curarse la enfermedad.

Si bien los desencadenantes infecciosos han sido asociados con la esclerosis múltiple, ninguno ha sido considerado como el origen de la enfermedad. La evidencia sugiere que la EM puede ocurrir años e incluso décadas tras un evento desencadenante, lo cual hace que el estudio de agentes infecciosos como posibles responsables de la EM resulte bastante complicado, necesitando diferentes enfoques, uno de ellos es estudiar a quienes padecen EM y su experiencia con las infecciones.

Algunos investigadores han encontrado que personas con una exposición significativa al virus de Epstein-Barr, virus que infecta inicialmente la orofaringe pasando posteriormente a los linfocitos B del tejido linfoide adyacente causando la mononucleosis infecciosa, tienen el doble de probabilidad de desarrollar EM hasta 20 años después. Este estudio publicado el pasado mes de junio en Archives of Neurology añade evidencia al vínculo entre este virus y el desarrollo de la enfermedad pero no prueba que dicho virus cause la EM.

En otro grupo se ha investigado el papel de la bacteria Chlamydophila pneumoniae (germen que es está impliado en el desarrollo de neumonía e incluso asma), habiéndose realizado un seguimiento de 163 pacientes con EM de una base de datos británica, los cuales fueron seguidos durante al menos tres años antes del comienzo de la enfermedad. En este caso se encontró riesgo aumentado entre aquellos que recibieron penicilina para el tratamiento de la infección por dicha bacteria, posiblemente implicando un desencadenante diferente.

Ya en 1985 se comunicó por primera vez que  en las semanas previas y posteriores a infecciones virales el índice de recaídas anuales era aproximadamente el triple que en periodos libres de tales infecciones. Este estudio fue posterioremente confirmado por otros, mostrando que las recaídas de EM pueden ser desencadenadas por infecciones. Esto tampoco prueba sin embargo que la EM sea originada por una infección.

Son precisos cuidadosos estudios controlados de  miles de personas para confirmar a un agente infeccioso como causa de EM, actualmente se está valorando la viabilidad de establecer tales estudios.

Dada la variedad de agentes infecciosos que pudieran tener relación con la EM, algunos investigadores piensan que es la respuesta inmune a estos agentes (más que ellos por sí mismos), la que puede desencadenar el ataque a la mielina y a las fibras nerviosas subyacentes. En un modelo de ratones para el estudio de EM, los síntomas son inducidos por el vrus de la encefalomielitis de Theiler, el cual infecta a unas células defensivas denominadas macrófagos y esto condiciona la producción de proteínas mensajeras que estimulan el desarrollo de este modelo de EM. Algunos ratones sin embargo son resistentes a estos síntomas inducidos por el virus de Theiler, lo cual parece estar en relación con una diferente susceptibilidad genética.

En otra investigación llevada a cabo  con otro modelo de EM causado por el virus de la hepatitis del ratón, en dichos animales se ha encontrado que si pierden la capacidad de respuesta inmune, mediada por linfocitos B yT no desarrollan la enfermedad en respuesta a este virus a menos que estos linfocitos sean añadidos provenientes de ratones normales. Por lo tanto, además de los factores genéticos previamente reseñados, existen también factores inmunológicos capaces de aumentar la susceptibilidad a distintos desencadenantes infecciosos.

También  se postula que el ataque inmune en la EM puede estar desencadenado por un virus que permanece latente en el sistema nervioso hasta que es reactivado años después. Este parece ser el caso del virus coxsackie, el cual puede producir daño en la mielina tras una infección en la infancia. En la actualidad se estan llevando a cabo estudios que aplican virus coxsackie a muestras de células cerebrales en laboratorio para identificar que células son dañadas, habiéndo recientemente identificado que las células tomadas como blanco son las células nerviosas  inmaduras, haciendo que éstas  pierdan la capacidad para multiplicarse.

La cura de la enfermedad por tanto no puede ser tan simple como la utilización de medicación antiviral o antibacteriana, pero el estudio de desencadenates infecciosos ofrece comprensión acerca del desarrollo de la EM y nuevas vías para estrategias terapéuticas.

ESTUDIOS ACERCA DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE CON ALTAS DOSIS DE INMUNOSUPRESORES

 Se ha notificado que la ciclofosfamida a altas dosis consigue estabilizar la actividad clínica y mejorar la calidad de vida en un estudio realizado sobre 12 personas con esclerosis múltiple severa que no mostró respuesta frente a otros tratamientos. Este potente fármaco, que se utiliza para otras patologías como el cáncer, consigue disminuir el número de células inmunes, lo cual teóricamente debe llevar a enlentecer o detener el ataque inmune sobre el sistema nervioso central.

 La ciclofosfamida ha sido ya utilizada para el tratamiento de la esclerosis múltiple desde hace años, la mayor parte de las veces en estudios menores, sin control frente a placebo, donde se encontró que a veces podría ser utilizada para mejorar las formas con evolución progresiva. Ya entonces se reportaron los posibles efectos secundarios de este tratamiento, fundamentalmente caída del cabello, nauseas, afectación de la vejiga y aumento del riesgo de infecciones. A largo plazo también puede provocar esterilidad, mutaciones y aumento del riesgo de desarrollar cáncer.

 En el estudio referido previamente se administraron a estos pacientes altas dosis de ciclofosfamida durante 4 dias. De ellos, cinco presentaban una evolución remitente-recidivante, y siete una forma secundariamente progresiva. Los participantes fueron seguidos durante un periodo de dos años, con realización periódica de resonancia magnética cerebral, exámenes neurológicos y escalas de calidad de vida

 Durante el seguimiento de los mismos se constató que no se incrementó la puntuación de la escala EDSS (escala que valora la discapacidad en la esclerosis múltiple, puntuando ésta de 1 a 10), en más de un punto. No se encontró tampoco que ningún paciente presentase nuevas zonas de daño del tejido nervioso ni actividad lesional en las resonancias magnéticas, y los pacientes reflejaron en las escalas de calidad de vida una mejoría en los parámetros evaluados.

 La mejoría neurológica se observó fundamentalmente en la marcha, el control urinario y la función visual. Los efectos secundarios más comunes fueron corregidos sin necesidad de discontinuar el tratamiento, incluyendo nauseas y anomalías en los resultados de los análisis sanguíneos.

 Este estudio, también pequeño, y no controlado frente a placebo, proporciona sin embargo  evidencias adicionales de que algunas personas con formas muy activas de esclerosis múltiple, con gran severidad pese al tratamiento, pueden responder favorablemente a altas dosis de terapia inmunosupresora, siendo preciso también tener en cuenta los posibles riesgos que conllevan estos tratamientos.

MITOXANTRONA ASOCIADA A COPAXONE EN FORMAS AGRESIVAS DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE REMITENTE-RECIDIVANTE

 Actualmente se utiliza la mitoxantrona para tratar de reducir la discapacidad y/o la frecuencia de brotes en formas remitentes-recidivantes que presentan importante actividad clínica, y que por tanto presentan de forma rápida un acusado aumento de discapacidad. También este tratamiento es utilizado en ocasiones en formas secundariamente progresivas. Sin embargo es preciso tener en cuenta su efecto tóxico, principalmente a nivel cardiaco, pero también hepático y renal así como la disminución de leucocitos, por ello se requiere un estricto control analítico y de pruebas estructurales cardiológicas. Estos efectos se han visto especialmente como consecuencia de un efecto acumulativo de las dosis, por lo que se aprobaron unos criterios según los cuales se calcula el tope máximo permitido de dosis en relación a la superficie corporal del paciente, minimizando así el riesgo de efectos adversos.

 En un reciente estudio en abierto en Liverpool sobre 27 pacientes con formas agresivas de esclerosis múltiple, se probaron distintas dosis de mitoxantrona en infusiones intravenosas a diferentes intervalos, y entre el tercer y cuarto ciclo de mitoxantrona se administraba Copaxone a la dosis habitual.

 Al analizar los resultados, los investigadores encontraron una significativa reducción de la tasa anual de brotes. Durante los 36 meses siguientes al tratamiento se encontró también que la discapacidad permanecía estable o mejoraba en estos pacientes. Una persona desarrolló un efecto adverso grave (leucemia aguda) nueve meses tras completar la terapia; otros efectos secundarios observados fueron leucopenia (que mejoró al reducir la dosis de mitoxantrona), y alteraciones menstruales (que también remitieron tras el cese de tratamiento); no se encontraron efectos adversos a nivel cardiaco.

Se continúa controlando la evolución de estos pacientes para evaluar la seguridad a largo plazo del mismo, y se está iniciando un estudio mayor para comparar esta combinación frente a Rebif (interferon beta 1-a) en pacientes con esclerosis múltiple en Reino Unido.

Dr. Miguel Angel Gamero García
Unidad de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Asociación NEUROINVEST.

 

 

EL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO: UN FLUIDO CON INFORMACIÓN PRIVILEGIADA

De todos es conocido que la EM es hoy en día la enfermedad neurológica discapacitante de mayor prevalencia en la población joven. El aumento de casos experimentado en la última década puede estar influenciado fundamentalmente por un diagnóstico mucho más certero de la enfermedad.

La principal vía de diagnóstico desde que se describiera por primera vez la EM se ha basado en los signos clínicos y pruebas radiológicas al paciente. En este aspecto la enorme evolución experimentada por las técnicas de imagen en los últimos años hace que la observación de lesiones típicas sea mucho más exacta y por lo tanto un fundamental apoyo a la hora del correcto diagnóstico de la EM.

El carácter autoinmune nos pone sobreaviso de que el sistema inmunológico del paciente  está afectado y por lo tanto es una de las claves a tener en cuenta en la búsqueda de la verdadera etiología de la enfermedad. Desde hace muchos años se conoce que una característica de los pacientes que padecen EM es el anormal aumento de Inmunoglobulinas G en el líquido cefalorraquídeo (LCR) debido a una secreción interna impropia a la que se denomina secreción intratecal de IgG.

Este exceso de IgG en el LCR no sólo es cuantificable sino que también se puede determinar de forma cualitativa. Así en el laboratorio se realiza la determinación de las llamadas bandas oligoclonales (BOC) de IgG que nos indican la presencia de inmunoglobulinas en el LCR, que no deberían estar presentes en condiciones de buena salud. Las BOC son la manifestación visual de una reacción inflamatoria en el SNC, característica de un paciente con alta sospecha de EM.

 Las BOC se describieron por primera vez hace 55 años pero sólo el enorme avance en las técnicas de determinación de proteínas sufrido en pocos años  ha hecho que la sensibilidad y especificidad sea tan alta como para permitir corroborar que entre un 90-95% de los pacientes con EM presentan  BOC de IgG en sus LCR (Fig. 1).

El LCR es un líquido claro como “agua de roca” en condiciones normales y tanto por su composición como por su situación en el espacio extracelular dentro del SNC lo hace ser un preciado fluido con una enorme información a veces no utilizada. El contaje de células, su aspecto, las relaciones entre las proteínas que lo componen y por supuesto la determinación de las BOC, marcan un claro perfil indicativo de EM clínicamente definida.

El auge que ha tomado el LCR como herramienta diagnóstica, de estudio y de investigación  queda reflejado en las numerosas publicaciones que en los últimos cinco años apoyan la necesidad del estudio del LCR como prueba complementaria de laboratorio para un buen diagnóstico de la enfermedad y que incluso relacionan las características del mismo, especialmente las BOC, con la evolución de los pacientes que padecen EM.

Así algunas publicaciones  han realizado estudios con pacientes que no presentaban BOC en el LCR llegando a la conclusión de que la evolución de los mismos era buena o del tipo de EM benigna. En contraposición otras investigaciones ponen de manifiesto que pacientes que presentan BOC de IgG + así como también BOC de IgM+ (otro tipo de inmunoglobulina que puede aumentar en algunos casos) presentan un peor pronóstico en el desarrollo de la enfermedad.

El estudio de las BOC de IgG se hace especialmente necesario e interesante  en aquellos pacientes que no presentan lesiones y/o no tienen una clínica muy compatible  que haga difícil decantarse por uno u otro diagnóstico. La alta sensibilidad de la técnica hace que se pueda detectar BOC de IgG incluso en casos en que la cuantificación de la secreción sea negativa presentando el paciente un informe aparentemente de  normalidad en  el estudio inmunológico del LCR.

 Una buena determinación de las BOC pasa por realizarse en un laboratorio de referencia en donde se aplique una buena técnica (hoy en día el isoelectroenfoque seguido de inmunodetección se alza como la más sensible y apropiada) obtenida tras años de experiencia.

 La extracción del LCR se realiza entre las vértebras y si bien es una prueba que conlleva un cierto dolor y algunos efectos secundarios, la buena profesionalidad de los neurólogos que la realizan así como una buena colaboración del paciente hace que el riesgo de la misma sea prácticamente nulo. Cada vez es mayor el número de especialistas que evalúan la necesidad de la prueba considerando que es precisa para un buen diagnóstico.

Por otra parte el hecho de que las BOC no sean patognomónicas, es decir exclusivas para EM, ya que se presentan en algunas otras patologías neurológicas, pudiera limitar la utilidad del LCR en el diagnóstico. Sin embargo este punto queda subsanado por las específicas determinaciones bioquímicas que se realizan para descartar si la patología de la que hablamos es o no EM.

Una buena pauta de actuación para el estudio del LCR viene determinada por un protocolo consensuado para el manejo de las muestras y para la técnica utilizada en la determinación de las BOC en los diferentes laboratorios que lo realizan. Pautas para el bien hacer que han sido referenciadas en un reciente artículo que conlleva la aprobación de los mejores investigadores en el estudio de LCR de hoy en día.

No sólo la investigación de Inmunoglobulinas es interesante en el LCR de un paciente. Hay tres niveles desde donde se puede abordar el estudio del mismo. Cada uno ha desarrollado técnicas muy específicas que pueden sacar el mayor jugo posible de información: nivel bioquímico (procedimientos cuantitativos y cualitativos), nivel genómico (genes) y nivel proteómico (proteínas).

El fin de toda investigación en EM es la búsqueda de marcadores a cualquier nivel, que nos proporcionen no sólo un diagnóstico rápido y seguro sino que nos indique un conocimiento a priori de la  evolución del paciente, con la consiguiente repercusión en un precoz tratamiento y una mejora en la calidad de vida del mismo. El día que se encuentre ese biomarcador estaremos más cerca del conocimiento de la etiología de la EM y sobre todo se podrá actuar de una manera más rápida y eficaz.

La investigación siempre es lenta, sobre todo porque el LCR es un fluido difícil de tratar para el manejo en el laboratorio por su alta concentración en sales y a la vez por su baja concentración de proteínas y células que contiene, que son la fuente de información para el investigador, pero no quepa duda de que es intensa.
 

La necesidad de un banco donde se guarden específicamente estas  preciadas  muestras  se hace patente para poder investigar en profundidad si el LCR  encierra aún más información de la que conocemos hoy en día. Lo que es cada vez más evidente es que el líquido cefalorraquídeo tiene mucho que decir.

Bandas oligoclonales de IgG: Se muestran dos casos de pacientes a los que se ha determinado las BOC de IgG. En el caso A,  el paciente presenta bandas siendo positivo el resultado de la prueba. En el caso B el paciente no presenta BOC de IgG en el LCR por lo que el resultado se considera negativo. En la figura se observa como se realiza la determinación en paralelo, con las muestras de suero (S) que  sirven de control negativo, y las de  LCR (L) de cada paciente a estudiar.

Dra. María Isabel García Sánchez
Unidad de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Asociación NEUROINVEST